Paris, France, le 10 décembre 2020, 7h30 CET - GenSight Biologics (Euronext : SIGHT, ISIN : FR0013183985, éligible PEA-PME), société biopharmaceutique dédiée au développement et à la commercialisation de thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central, annonce aujourd'hui que le journal Science Translational Medicine vient de publier les résultats de REVERSE, l'essai clinique pivot de phase III de la thérapie génique LUMEVOQ® chez des patients atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber ND4 (NOHL), ainsi que les principaux résultats d'une étude chez le primate investiguant l'effet controlatéral de la thérapie génique. Cette publication*, parue dans le numéro de décembre sous le titre « Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy » (amélioration visuelle bilatérale après une injection unilatérale de thérapie génique pour la neuropathie optique héréditaire de Leber) est le premier article publié dans une revue scientifique à comité de lecture documentant, à partir de données cliniques de phase III, une amélioration bilatérale prolongée et cliniquement significative de l'acuité visuelle après une injection unilatérale de thérapie génique.


Les résultats de l'essai REVERSE et de l'étude chez le primate sont des éléments essentiels du corpus de données soumis par GenSight Biologics en septembre 2020 à l'Agence Européenne du Médicament pour étayer sa demande d'autorisation de mise sur le marché de LUMEVOQ® dans le traitement des patients avec une perte de vision secondaire à une NOHL causée par une mutation confirmée du gène mitochondrial ND4. L'Agence devrait rendre sa décision au quatrième trimestre 2021.


« Il s'agit d'un traitement dont l'innocuité est démontrée, et qui a le potentiel de changer la vie des patients », déclare le Dr Patrick Yu-Wai-Man, premier auteur de l'article, investigateur principal de l'essai REVERSE, maître de conférence et ophtalmologue consultant honoraire à l'Université de Cambridge, Moorfields Eye Hospital et l'UCL Institute of Ophthalmology de Londres au Royaume-Uni.

« Notre étude soulève un espoir énorme pour le traitement de cette maladie qui entraîne la cécité chez de jeunes adultes », déclare le Pr José-Alain Sahel, co-auteur correspondant de l'article, co-fondateur de GenSight Biologics, Directeur de l'Institut de la Vision (Sorbonne-Université/Inserm/CNRS) à Paris, où a été développée la technologie initiale de ciblage mitochondrial du LUMEVOQ®. « Notre approche ne se limite pas à restaurer la vision. Cette même technologie pourrait servir à traiter d'autres maladies mitochondriales. », ajoute le Dr Sahel, qui dirige également le Département d'Ophtalmologie du Centre Hospitalier National d'Ophtalmologie des Quinze-Vingts, à Paris ; et est Professeur et Directeur du Département d'Ophtalmologie de l'École de Médecine de l'Université de Pittsburgh et de l'UPMC (University of Pittsburgh Medical Center) aux États-Unis.


Résultats de l'essai REVERSE


37 sujets atteints de NOHL ND4, dont la perte d'acuité visuelle s'était déclarée depuis six mois à un an avant leur recrutement, ont participé à l'essai REVERSE. Les résultats montrent une amélioration moyenne cliniquement significative, depuis la baseline, de +15 lettres ETDRS (???0,308 LogMAR) d'acuité visuelle dans l'œil traité des 37 patients REVERSE, 96 semaines après traitement. L'œil controlatéral, ayant reçu une injection simulée (sham), a présenté une amélioration moyenne de l'acuité visuelle de +13 lettres (???0,259 LogMAR), depuis la baseline. Depuis le nadir, c'est-à-dire l'acuité visuelle la plus basse enregistrée, l'amélioration est encore plus impressionnante, de +28,5 lettres ETDRS pour l'œil traité par LUMEVOQ® et +24,5 lettres ETDRS pour l'œil sham.


81% des sujets ont montré une récupération cliniquement pertinente (Clinically Relevant Recovery, ou CRR) par rapport au nadir, d'un œil ou des deux yeux. La CRR, une mesure de la réponse aux traitements établie par un consensus international d'experts de la NOHL1, est définie par un passage de l'acuité visuelle de off-chart (impossibilité de lire la moindre lettre ETDRS à 1m de distance) à on-chart (lire a minima 5 lettres ETDRS à 1m de distance), ou une amélioration de l'acuité visuelle d'au moins ?0,2 LogMAR ou 10 lettres ETDRS, pour les patients on-chart.


L'amélioration de la qualité de vie depuis la baseline avant traitement, évaluée à partir du questionnaire mis au point par le National Eye Institute (NEI), le NEI VFQ-25 (Visual Function Questionnaire-25), est importante et dépasse largement les seuils de pertinence clinique. Le score composite NEI VFQ-25 fait apparaître une amélioration moyenne de 9,5 points, bien au-delà du seuil de pertinence clinique de +3,9 à +4,3 points.2


Résultats de l'étude chez les primates non-humains


L'étude chez le primate visant à mieux comprendre le mécanisme qui sous-tend l'amélioration inattendue de la fonction visuelle de l'œil controlatéral a été conçue de façon à reproduire l'essai REVERSE, les singes recevant une injection unilatérale de LUMEVOQ®. Elle démontre le transfert d'ADN du vecteur viral de l'œil traité vers le segment antérieur, la rétine, et le nerf optique de l'œil non traité. Les auteurs de l'étude concluent que ces résultats apportent une explication mécanistique plausible à l'amélioration bilatérale de la fonction visuelle induite par l'injection unilatérale de LUMEVOQ®.


Autres sujets abordés


L'étude présente en outre des données d'innocuité détaillées, documentant le bon profil global de sécurité de LUMEVOQ, sans bio-dissémination du vecteur viral et avec des événements oculaires indésirables principalement minimes et contrôlés par un traitement topique local. Les auteurs commentent également d'autres résultats de REVERSE, comme des analyses de répondeurs et d'évolution de la fonction visuelle, et les replacent dans le contexte des observations d'histoire naturelle de la maladie qui ressortent d'analyses de l'acuité visuelle de patients non traités.


Cette publication est disponible sur le site www.sciencemag.org.



* À propos de la publication :

Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy

(amélioration visuelle bilatérale après une injection unilatérale de thérapie génique pour la neuropathie optique héréditaire de Leber)


Auteurs : Patrick Yu-Wai-Man1,2,3,4, Nancy J. Newman5, Valerio Carelli6,7, Mark L. Moster8, Valérie Biousse5, Alfredo A. Sadun9, Thomas Klopstock10,11,12, Catherine Vignal-Clermont13,14, Robert C. Sergott8, Günther Rudolph15, Chiara La Morgia6,7, Rustum Karanjia9,16, Magali Taiel17, Laure Blouin17, Pierre Burguière17, Gerard Smits18, Caroline Chevalier17, Harvey Masonson18, Yordak Salermo18, Barrett Katz18, Serge Picaud19, David J. Calkins20, José-Alain Sahel14,19,21,22


Affiliations :

1 Cambridge Centre for Brain Repair and MRC Mitochondrial Biology Unit, Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, Cambridge CB2 0PY, Royaume-Uni.

2 Cambridge Eye Unit, Addenbrooke's Hospital, Cambridge University Hospitals, Cambridge CB2 0QQ, Royaume-Uni.

3 Moorfields Eye Hospital, Londres EC1V 2PD, Royaume-Uni.

4 UCL Institute of Ophthalmology, University College London, London EC1V 9EL, Royaume-Uni.

5 Departments of Ophthalmology, Neurology and Neurological Surgery, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30322, États-Unis.

6 IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna, UOC Clinica Neurologica, 40139 Bologne, Italie.

7 Unité de Neurologie, Département des Sciences Biomédicales et Neuromotrices (DIBINEM), Université de Bologne, 40139 Bologne, Italie.

8 Departments of Neurology and Ophthalmology, Wills Eye Hospital and Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA 19107, États-Unis.

9 Doheny Eye Institute and UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA 90086, États-Unis.

10 Institut Friedrich Baur au Département de Neurologie de l'Hôpital Universitaire, LMU Munich, 80336 Munich, Allemagne.

11Centre Allemand pour les Maladies Dégénératives (DZNE), 80336 Munich, Allemagne.

12 Cluster de Munich pour la Neurologie (SyNergy), 80336 Munich, Allemagne

13 Département de Neuro-Ophtalmologie et Urgences, Hôpital Fondation Adolph de Rothschild, 75019 Paris, France

14 Centre Hospitalier National d'Ophtalmologie des Quinze-Vingts, FOReSIGHT, INSERM-DGOS CIC 1423, 75012 Paris, France. 15 Département d'Ophtalmologie, Hôpital Universitaire, LMU Munich, 80336 Munich, Allemagne.

16 Ottawa Hospital Research Institute and University of Ottawa Eye Institute, Ottawa, Ontario K1H 8L6, Canada.

17 GenSight Biologics, 75012 Paris, France.

18 GenSight Biologics, New York, NY 10016, USA.

19 Sorbonne Université, INSERM, CNRS, Institut de la Vision, 75012 Paris, France.

20 The Vanderbilt Eye Institute, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, États-Unis.

21 Fondation Ophtalmologique A. de Rothschild, 25-29 Rue Manin, 75019 Paris, France.

22 Department of Ophthalmology, The University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15213, États-Unis.


Notes :

1 V. Carelli, M. Carbonell, I. F. de Coo, A. Kawasaki, T. Klopstock, W. A. Lagrèze, C. La Morgia, N. J. Newman, C. Orssaud, J. W. R. Pott, A. A. Sadun, J. van Everdingen, C. Vignal-Clermont, M. Votruba, P. Yu-Wai-Man, P. Barboni, International consensus statement on the clinical and therapeutic management of Leber hereditary optic neuropathy. J. Neuroophthalmol. 37, 371-381 (2017).

2 I. J. Suñer, G. T. Kokame, E. Yu, J. Ward, C. Dolan, N. M. Bressler, Responsiveness of NEI VFQ-25 to changes in visual acuity in neovascular AMD: études de validation de deux essais cliniques de phase III. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 50, 3629-3635 (2009).

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